La politica e la vita errabonda sembrano far parte del patrimonio genetico di Luis Sepúlveda.
Il nonno Gerardo Sepúlveda Tapia (conosciuto anche col nome di battaglia Ricardo Blanco) era un anarchico andaluso che fuggì in America del Sud per evitare una condanna a morte che pendeva sul suo capo. Anche la sua nascita porta questi segni: nacque infatti in una camera d'albergo mentre i suoi genitori fuggivano a seguito di una denuncia - sempre per motivi politici - contro suo padre fatta dal ricco nonno materno.
Il giovane Luis crebbe a Valparaíso con il suo nonno paterno e con uno zio (anch'egli anarchico) che gli istillarono l'amore per i romanzi di avventura di Salgari, Conrad, Melville. La vocazione letteraria si manifestò poco dopo: a scuola scriveva racconti e poesie per il giornalino d'istituto. Quindicenne si iscrisse alla Gioventù comunista. A diciassette anni iniziò a lavorare come redattore del quotidiano Clarìn e poi alla radio. Nel 1969 vinse il Premio Casa de las Americas per il suo primo libro di racconti: "Crònicas de Pedro Nadie" ed una borsa di studio di 5 anni per l'Università Lomonosov di Mosca. Nella capitale sovietica rimase però solo pochi mesi; venne infatti espulso per "atteggiamenti contrari alla morale proletaria" a causa dei contatti con alcuni dissidenti (secondo altri avrebbe avuto una relazione con una professoressa che, oltretutto, era moglie del direttore dell'Istituto ricerche marxiste) e dovette rientrare in Cile.
Anche il periodo successivo non è dei più tranquilli. Abbandonò la casa paterna per contrasti con il padre e, al contempo, venne espulso anche dalla Gioventù comunista. Si trasferì allora in Bolivia dove militò tra le fila dell'Ejército de Liberaciòn Nacional. Tornato in Cile e conseguito il diploma di regista teatrale, continuò a scrivere racconti, e lavorò ad allestimenti teatrali e alla radio (oltre ad essere responsabile di una cooperativa agricola). Entrò anche a far parte del partito socialista e della guardia personale del Presidente Allende. Per questo, a seguito del colpo di stato militare di Pinochet, venne arrestato e torturato. Passò sette mesi in una cella minuscola in cui era impossibile stare anche solo sdraiati o in piedi. Grazie alle forti pressioni di Amnesty International venne scarcerato e ricominciò a fare teatro ispirato alle sue convinzioni politiche. Questo gli costò un secondo arresto ed una condanna all'ergastolo che, poi, sempre su pressione di Amnesty International, fu commutata nella pena dell'esilio.
La condanna fu commutata in 8 anni di esilio, nel 1977 lasciò il Cile per volare in Svezia dove avrebbe dovuto insegnare lo spagnolo. Al primo scalo, a Buenos Aires, Sepulveda scappò con l'intenzione di recarsi in Uruguay. Molti dei suoi amici argentini e uruguayani erano in prigione o erano stati uccisi dai governi dittatoriali di quei pase, perciò si diresse prima verso il Brasile, a San Paolo e poi in Paraguay, paese che dovette in seguito lasciare per problemi con il regime locale.
Si stabilì infine a Quito, in Ecuador ospite del suo amico Jorge Enrique Adoum. Qui riprese a fare teatro e prese parte a una spedizione dell' UNESCO dedicata allo studio dell'impatto della civiltà sugli indios Shuar.
Durante la spedizione ebbe modo di vivere per 7 mesi a stretto contatto con gli indios e arrivò a capire i motivi per i quali i principi del marxismo-leninismo che aveva studiato non erano applicabili all' America Latina in quanto abitato per la maggior parte da popolazioni rurali dipendenti dall'ambiente naturale.
Nel 1979 raggiunse le Brigate Internazionali Simon Bolivar che stavano combattendo in Nicaragua, dopo la vittoria nella rivoluzione iniziò a lavorare come giornalista e l'anno successivo si trasferì in Europa.
Si stabilì ad Amburgo per la sua ammirazione nei confronti della letteratura tedesca, (aveva imparato la lingua in carcere) specialmente per i romantici come Novalis e Holderlin e lavorò come giornalista facendo molti viaggi tra Sud America e Africa.
Nel 1982 venne in contatto con l'organizzazione ecologista Greenpeace e lavorò fino al 1987 come membro di equipaggio su una delle loro navi, successivamente agì come coordinatore tra i vari settori dell'organizzazione.
Dal 1996 vive a Gijon in Spagna.
Nel 2000 è stato ospite di Casa della poesia, insieme a sua moglie, la poetessa Carmen Yanez.