Figlio di Brenno Benedetti e Matilde Farugia, i quali lo battezzarono con cinque nomi, conformemente alle usanze italiane, fino a due anni di età abitò con la famiglia a Paso del los Toros; successivamente, per ragioni di lavoro, la famiglia si trasferì a Tacuarembó. Dopo una permanenza fallimentare a Tacuarembó (dove furono vittima di una truffa), la famiglia si trasferì a Montevideo; Mario Benedetti aveva quattro anni d'età.
Nel 1928 iniziò i suoi studi primari nel Collegio Tedesco di Montevideo, dove completò il corso di studi nel 1933. Iniziò quindi a frequentare il Liceo Mirandaper. Nel 1934 entrò nella Escuela Raumsólica de Logosofía. Nel 1935 realizzò i suoi studi secondari in maniera incompleta, completandoli poi da privatista a causa dei problemi economici della sua famiglia.
All'età di quattordici anni cominciò a lavorare nella impresa di Will L. Smith, che realizzava ricambi per automobili. Tra il 1938 e il 1941 risiedette quasi continuamente a Buenos Aires, Argentina.
Nel 1945 entrò a far parte della redazione del settimanale Marcha, dove rimase fino al 1974 (anno nel quale il giornale fu chiuso dal governo di Juan Maria Bordaberry). Nel 1954 venne nominato direttore letterario del Marcha. Il 23 marzo 1946 si sposò con Luz López Alegre, il suo grande amore e compagna di vita. Nel 1948 diresse la rivista letteraria Marginalia e pubblicò il volume di saggi Peripezia e Romanzo (Peripecia y novela).
Nel 1949 divenne membro del consiglio di redazione del Número, una delle riviste letterarie più importanti dell'epoca. Partecipò attivamente al movimento contro il trattato militare con gli Stati Uniti d'America. Fu questa la sua prima azione come militante politico. Nello stesso anno ottenne il Premio del Ministero della Istruzione Pubblica per la sua prima raccolta di racconti, Questa Mattina (Esta mañana). Ne fu il vincitore in ripetute occasioni fino al 1958, da quando lo rifiutò ripetutamente per controversie sul regolamento.
Nel 1964 lavorò come critico teatrale e codirettore della pagina letteraria settimanale Al servizio delle lettere del quotidiano La mañana.
Collaborò come umorista nella rivista Peloduro. Scrisse inoltre critiche cinematografiche su La tribuna popular.
Tornò a Cuba per partecipare come giurato del concorso Casa de las America. Partecipò all'incontro con Rubén Darío. Andò in Messico per partecipare al II Congresso Latinoamericano degli Scrittori; partecipò inoltre al Congresso Culturale della Havana con la relazione Sulla relazione tra l'uomo d'azione e l'intellettuale e diventò Membro del Consiglio di Direzione della Casa delle Americhe.
Nel 1968 fondò e diresse il Centro di Investigazione letteraria della Casa delle Americhe. Insieme ai membri del Movimento di Liberazione Nazionale – Tupamaros fondò, nel 1971, il Movimento delle Indipendenze 26 Marzo, un raggruppamento che passò a formare la coalizione delle sinistre Frente Amplio. Benedetti fu dirigente del movimento. È nominato direttore del Dipartimento di Letteratura Ispanoamericana nella Facoltà di nella Facoltà di Umanistiche e Scienza dell'Università della Repubblica. Pubblica Cronoca del 71 (Crónica del 71), composto per lo più da una raccolta di editoriali politici pubblicati nel settimanale Marcha, una poesia inedita e tre discorsi letti durante la campagna del Frente Amplio. Pubblica anche I poemi comunicanti (Los poemas comunicantes), con interviste a vari poeti latinoamericani. Nel 1973, dopo il colpo di stato militare a causa del suo attivo favoreggiamento per la sovversione marxista, deve abbandonare l'Uruguay, lascia il suo incarico all'Università e parte per l'esilio a Buenos Aires. Viaggia per l'Argentina, il Perù, la Spagna. Furono dieci lunghi anni che lo videro lontano dalla sua patria e da sua moglie, la quale dovette rimanere in Uruguay per accudire alla madre ed alla suocera. La versione cinematografica di La Tregua, diretta da Sergio Renán, ricevette, nel 1974, la nomination alla quarantasettesima manifestazione del premio Oscar, per il miglior film straniero. Nel 1976 torna a Cuba, questa volta come esiliato, e si unisce nuovamente al Consiglio di Direzione della Casa delle Americhe. Nel 1980 si trasferisce a Palma de Maiorca. Due anni più tardi inizia la sua collaborazione settimanale nelle pagine dell'Opinion il quotidiano El País. Nello stesso anno il Consiglio di Stato di Cuba gli concede onorificenza Orden Félix Varela. Nel 1983 si trasferisce a Madrid. Torna in Uruguau nel marzo del 1983 iniziando l'autonominato periodo desexilio, ragione di molte sue opere. È nominato Membro del Consiglio Editori della nuova rivista Brecha, che è una prosecuzione del progetto della rivista Marcha interrotto nel 1974. Nel 1986 riceve il premio Jristo Botev de Bulgaria, per la sua opera di di poeta e saggista. Nel 1987 premiato a Bruxelles con il Premio Llama de Oro de Amnistía Internacional per il romanzo Primavera con un angolo rotto. Nel 1989 è decorato con la Medalla Haydeé Santamaría dal Consiglio di Stato di Cuba. Nel 1997 è investito del titolo di Dottore Honoris Causa dall'Università di Alicante. Il 31 maggio del 1999 premiato con VIII Premio Reina Sofía de Poesía Iberoamericana. Il 29 marzo del 2001 la fondazione Iberoamericana José Martí Premio Iberoamericano José Martí. Il 19 novembre del 2002 fu nominato cittadino onorario di Montevideo. Nel 2004 gli venne dato il Premio Etnosur. Nel 2004 venne presentato per la prima volta a Roma, un documentario sulla vita e la poesia di Mario Benedetti intitolato "Mario Benedetti e altre sorprese". Il fu scritto e diretto da Alessandra Mosca, fu patrocinato dalla Ambasciata dell'Uruguay inItalia. Il documentario partecipò al Festival Internacional del Nuevo Cine Latinoamericano de La Habana al XIX Festival del Cinema Latinoamericano di Trieste e al Festival Internacional de Cine de Santo Domingo. Nel 2005, Mario Benedetti il libro di poesie Addii e Benvenuti (Adioses y bienvenidas). Nell'occasione venne presentato anche il documentario Parole Vere (Palabras verdaderas), al quale partecipò in prima persona. Il 7 giugno del 2005 si aggiudicò il XIX Premio International Menéndez Pelayo, e la Madaglia d'Onore dell'Università Internazionale Menéndez Pelayo. Il premio, concesso dall'Università Internazionale Menéndez Pelayo, è un riconoscimento all'opera di persone di spicco che si sono distinte nella attività letteraria e scientifica, tanto in lingua spagnola come in portoghese. Mario Benedetti ripartiva il suo tempo nelle sue case in Uruguay ed in Spagna occupandosi dei suoi numerosi impegni. Dopo la morte di sua moglie Luz López, il 13 aprile 2006, a causa dell'Alzheimer, Benedetti si è definitivamente trasferito nel quartiere Centro di Montevideo, Uruguay. A causa del suo trasferimento, Benedetti ha donato parte della sua biblioteca personale di Madrid, al Centro de Estudios Iberoamericanos Mario Benedetti dell'Universidad de Alicante.
Mario Benedetti si è spento a Montevideo il 17 maggio del 2009.